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科技创新导报2014 NO.22
Science and Technology Innovation Herald 学术论坛
科技创新导报 Science and Technology Innovation Herald 229
1 清洗方案准备阶段
(1)对车间生产所涉及到的生产设备或
者生产区域进行仔细、全面的考察，以难以
清洗的、具有代表性的部位作为取样点。
(2)选择生产中最难溶解或清洗的物质
作为待检测物，以清洗结束后允许的最大
残留量最为合格标准，通过相应的检验得
出含量，用来确定设备清洗的程度，必要时
可以考察清洗剂的残留量。限度标准有以
下三个原则。
①分析方法客观上能达到的程度。如
浓度限度在百万分之十，适用于生产液态的
产品。此限度只适用于残留物能溶解到下
批产品中且能均匀分布到整个批次的产品
中去。
②生物活性限度。指下一批产品每日最
大的使用剂量中，允许上一批产品的残留量
不得超过最小日剂量的千分之一，此限度适
合于高致敏性和高生物活性的药品。
③以目测检验为依据的限度。如不得有
目视可见的残留物质。此项为半定量标准，
为限度标准的补充项。
某些情况下，假如需要清洗的某活性
成分的化学稳定性较弱，或在清洗和之后
的存储条件下不稳定，反应生成其他物质，
若该物质对人有相对较大的毒性，则必须限
制其在该产品中的含量。此种情况下，制定
相应残留物的限度时必须考虑此类物质对
下一批产品带来的影响。
若设备或区域清洗后立即投入下批次的
生产，应保证在清洗的过程中设备或区域不被
污染，按相应的规定控制微生物的级别。
(3)准备待检测物质的标准品，并绘制
标准曲线。
(4)清洗剂的选择。
清洗剂的要求有：易溶解残留物、不对
设备产生损坏、清洗剂自身易被清洗。若在
清洗过程中用到有机溶剂，则参考ICH中
“残留溶剂指南”的规定：一、二级溶剂不
能作为清洗剂，三级溶剂可以作为清洗剂，
且在下一批次的生产中，溶剂的残留浓度不
得超过初始溶剂浓度的0.5%。
(5)清洗方法的选择。
清洗方法的制定应综合考虑产品、设
备、工艺的特点，保证清洗的重现性和验证
结果的准确性。清洗方法有以下几个方面。
①确定清洗人的工作职责和清洗工作
中应注意的关键点。
②确定清洗的主体及详细的要求。
③使用的清洗剂的名称、配制方法、数量。
④使用的清洗工具及其清洁和存放的
要求。
⑤清洗方式和相应的要求。
⑥清洗频率。
⑦清洗有效期及超过清洗有效期的办
法。
(6)取样方式的确定。
目前较为认可的取样方式主要有最终
淋洗水取样和擦拭取样。
①最终淋洗水取样。此方法适用于设备
内表面较为光滑，管道较多且长度较长，或擦
拭取样不易接触到的情况。具体方法：按照流
洗水的流经路线，选择最下游一个或几个排
水处作为取样口，按照微生物和化学检验样品
的取样规则，收集清洗最后一次淋洗的水样。
或淋洗结束后，加入一定量的工艺用水，在设
备内循环后在规定位置取样。
淋洗水样需要检验残留物的浓度和微
生物污染水平。残留物的检测必须根据检
出的灵敏度规定清洗量。无菌药品生产涉
及到的淋洗水的可见异物和不溶性微粒应
符合无菌药品的标准。
②擦拭取样。此法适用于设备和设施表
面残留物的测定。用洁净的或含有乙醇的棉
棒擦拭相应的位置，对最为难清洁的部位取
样，考察最难清洁的部位的残留物水平，以此
来评价整个生产设备的清洗状况。
具体操作方法：
①擦拭面积的确定。擦拭面积应以获
取的残留物的量在监测方法的线性范围内。
一般可取2 5 cm2或10 0 cm2。
②用适量的溶剂沾湿药签，挤压除去多
余的溶剂。
③平稳而缓慢的擦拭取样点的表面，
擦拭的过程应覆盖整个表面，然后用药签
的另一面进行擦拭，但路线与之前的方向
垂直。
④擦拭结束，将药签放在试管内，将盖
旋紧。
⑤按步骤“②”浸湿药签，直接放至试
管内并旋紧，最为对照品。
⑥所有使用的试管应注明产品名称、号
码、取样位置、取样日期、取样目的等。
擦拭取样用于微生物取样时，应使用无
菌的擦拭棒，取样步骤同上。
(7)检测方法的确定
所选检测方法应对被检测物质有足够
的专属性和灵敏度。若无法定的检测方法，
则需对新开发的检验方法做科学的验证。
(8)验证方案的起草和培训
验证方案的内容有：验证目的、验证人
员、待检测物质、限度标准、清洗方式、检验
方法及取样方式。为保证清洗规程的可靠
性，验证至少重复3 次，并且所有的数据均
应符合限度标准。
2 清洗实施阶段
2.1 清洗实施前期
验证方案批准后，所有的工作必须按照该
方案进行，包括清洗、取样、检验。获取数据后，
进行结果评价，得出结论。若得出的结论无法
保证清洗达到预定的目标，则需详细查找原
因，针对查找出的原因，进行相应的改进，然后
进行再次的验证，直至结果达到预期的目标。
当试验结束且达到预期的目的后，即可
起草验证报告。报告的内容有以下几个方面。
(1）清洗方案执行情况的具体描述，并
附清洗记录。
(2）检验结果及其结论，并附检验报告
和检验记录。
( 3）若有偏差，应有说明，并附偏差记
录和调查。
(4）此次验证的最终结论。
2.2 清洗实施后期
(1)清洗方法经过验证，判定合格，应将
其纳入清洗规程，进行日常监控并确定再
验证的周期。
( 2)当发生某些变化时，应重新进行清
洗方法的再验证，验证完成后，对相应的清
洗规程进行修改。
变化举例：
(1)清洗用的清洗剂改变，或者清洗程
序有调整时。
(2)生产新产品且相对更难清洗时。
(3)清洗涉及到的设备或厂房有重大变更
时。
3 结语
通过以上方法，可以保证清洗验证的完
整性和科学性，对企业清洗验证的管理提供
参考依据，为车间进行实际的操作提供理论
的指导，保证企业质量管理的良好运行，为生
产优质高效的药品打下良好的基础。
参考文献
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[4] 文美乐, 胡麦霞. 浅谈原料药F D A 认
证中的设备清洗验证[ J ] . 机电信息.
20 05(16).
制药企业原料药合成车间设备清洗验证探讨
刘佳峰 陈猛
(鲁抗医药股份有限公司 山东济宁 272000)
摘 要:在原料药的合成工序结束后，合成反应所涉及的各罐会有相关物质的残留，如有机溶媒等，此时需要对清洗方法进行研究和验证，保证
设备按照此清洗方案实施后能够达到预期的目的，为下批反应做好准备。设备清洗验证主要分为验证方案准备阶段和验证的实施两个阶段。
该文对这两个阶段的主要流程进行了梳理和探讨。
关键词:制药 原料药 合成 清洗验证
中图分类号：R955 文献标识码：A 文章编号：1674-098X(2014)08(a)-0229-01
DOI:10.16660/j.cnki.1674-098x.2014.22.019
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